Prienuose buvo dvi bažnyčios: katalikų ir evangelikų liuteronų. Pirmoji medinė bažnyčia pastatyta 1604 m. Ji buvo Birštono parapijos filija. Vyskupas Benediktas Vaina Birštono bažnyčią 1609 m. pavertė Prienų parapijos filija. Prienų bažnyčiai 1609 m. dovanotas Bagrėno palivarkas su trobesiais ir Bagrėno kaimas su 33 valakais žemės. Klebonas įpareigotas išlaikyti vikarą. Klebonas turėjo būti lietuvis arba gerai mokėti lietuviškai. XVII a. pradžioje veikė parapinė mokykla. Nuo 1644 m. pradėtos rašyti metrikų knygos. Bažnyčia buvo sudeginta 1655 m. Klebono Vaitiekaus Izdebskio rūpesčiu 1674 m. bažnyčia buvo atstatyta.
1750 m. pastatyta nauja Prienų bažnyčia, priskiriama įdomiausioms Lietuvoje lotyniško kryžiaus plano medinėms bažnyčioms. Jai būdinga barokinės architektūros darna. Abiejuose bažnyčios šonuose stovėjo po koplyčią ir kvadratinę zakristiją. Pagrindiniame fasade kilo į šonus išsikišę bokštai, papuošti žaliai nudažytais šalmais. Viename jų puikavosi laikrodis. 
Prienų bažnyčia 1875 m. buvo rekonstruota, paplatinta. Tuo metu šventoriuje pastatyta mūrinė koplyčia. Naują bažnyčią 1885 m. konsekravo Seinų pavyskupis Juozapas Olekas. 1906 m. įsikūrė „Žiburio“ draugijos skyrius (pirmininkas kunigas Juozapas Rudaitis). 1907 m. įkurta biblioteka – skaitykla. Bažnyčioje sumontuoti garsaus lietuvių meistro Jono Garalevičiaus pagaminti vargonai. 1918 m. įsteigta „Žiburio” gimnazija, kurios ilgametis direktorius buvo kunigas Feliksas Martišius (1879–1955).
Po Antrojo pasaulinio karo bažnyčia suremontuota. Prienų klebonas Juozas Zdebskis 1971 m. rugpjūčio 26 d. areštuotas, už vaikų katekizacįją nuteistas 1 m. kalėti Pravieniškėse.
Dabartinė bažnyčia taip pat dvibokštė. Jos pagrindiniame fasade yra kvadratiniai, plastiško silueto viršūnėmis užbaigti bokštai, nuo vidurinės dalies atskirti piliastrais. Virš trikampio vidurinės dalies frontono kyla dar vienas mažas bokštelis. Bažnyčioje sukaupta nemažai dailės paminklų. Joje puikuojasi 5 didelės meninės vertės barokiniai altoriai. Polichroniškai išdažyti ir paauksuoti altoriai gausiai dekoruoti skulptūromis ir drožiniais. Vargonus kadaise puošė trijų grojančių angelų skulptūros. Prienų Kristaus apsireiškimo bažnyčia – kultūros paveldo objektas, įrašytas į nekilnojamųjų kultūros vertybių registrą.
Nuo 2013 m. Prienų Kristaus apsireiškimo bažnyčia renovuojama pagal Lietuvos Respublikos ir Šventojo Sosto sutarties dėl bendradarbiavimo švietimo ir kultūros srityje (paveldotvarka) programą.
Prienų Kristaus apsireiškimo bažnyčia yra viena seniausių medinių bažnyčių visoje Lietuvoje. Bažnyčios adresas: Prienai, Kęstučio g. 16a.
